病毒性脑炎发病机制的研究进展(2)

2 单纯疱疹病毒性脑炎

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是散发性脑炎的常见原因，病毒在人与人之间传播。这种病毒由两种血清型组成。单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)在儿童和成人中可导致口腔、角膜疱疹和脑炎。单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus type 2，HSV-2)会导致生殖器疱疹和新生儿脑炎[26]。

凋亡与抗凋亡机制在单纯疱疹病毒性脑炎中发挥重要作用：最近的研究表明，在进入感觉神经元之前，病毒通过感染外周组织中的上皮细胞或黏膜细胞进入体内。病毒基因组作为表达单个转录物，LAT和几种微小RNA的附加体到达感觉神经元的胞体。HSV-1具有抗凋亡作用的LAT区域被大量转录，其参与保护细胞免于体外凋亡，在体内保护神经元细胞并维持病毒基因组[27-28]。

自噬与抗自噬机制：真核起始因子2α(eIF2α)蛋白激酶家族包括PKR，eIF2α激酶信号通路对于病毒诱导的自噬是必需的。自噬是一种抵抗病毒感染的重要细胞防御机制，HSV-1感染通过激活PKR/eIF2α信号通路刺激自噬，并且自噬被HSV-1神经毒力基因产物拮抗[29]与蛋白磷酸酶PP1α相互作用，介导eIF2α的去磷酸化，从而拮抗PKR信号通路，而缺乏ICP34.5编码基因的突变病毒以PKR/eIF2α依赖性方式刺激自噬[30]。抗病毒信号分子PKR在宿主对HSV-1的防御中位于Beclin 1基因上游。HSV-1编码的神经毒性蛋白ICP34.5与自噬机制蛋白Beclin 1相互作用，是HSV-1抵抗自噬的重要蛋白包含GADD34同源域，GADD34结构域在HSV-1感染过程中与PP1α结合，使eIF2α去磷酸与Beclin 1结合可抑制病毒诱导的神经元自噬[31]。Us11是HSV-1的晚期基因产物，Us11的异位表达导致自噬的阻断，其特征在于自噬体和自噬溶酶体的数量显著减少。在自噬的早期阶段的这种抑制类似于HSV-1的抗自噬蛋白ICP34.5的抑制作用[32]。在核糖体上US11与PKR的相互作用是RNA依赖性的，并且US11蛋白与eIF-2α具有同源性的底物结构域，在病毒感染过程中Us11通过直接抑制PKR阻止eIF-2α的磷酸化[33]。

3 肠道病毒性脑炎

脑干脑炎是肠道病毒EV71型(entervirus-71，EV-71)感染CNS的主要特征[34]，之前有案例显示儿童感染EV71型病毒后，出现CNS细胞因子风暴[35]。EV71脑干脑炎(brain stem encephalitis，BE)按照疾病严重程度分为三个重要的关键阶段，包括不复杂的BE自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)失调和肺水肿(pulmonary edema，PE)[36]。在EV71型中发现了几种可以作为细胞表面受体的分子，如清道夫受体B2(scavenger receptor B2，SCARB2)，P-选择素糖蛋白配体1(P-selection glycoprotein ligand 1，PSGL-1)，膜联蛋白Ⅱ(annex-in Ⅱ，Anx2)，唾液酸化聚糖和硫酸乙酰肝素[37-38]。SCARB2在病毒附着，进入和脱壳中起关键作用，并且它可以有效促进EV71感染[38]。PSGL-1、Anx2、唾液酸化聚糖和硫酸乙酰肝素是附着受体，增强病毒感染[39]。

先天性和适应性免疫机制对宿主防御病毒感染都很重要。先天免疫系统通过抗原呈递以及促炎细胞因子的分泌激活适应性免疫，提供抵抗病毒的第一道防线。越来越多的证据表明，促炎和抗炎细胞因子可能在EV71 BE中起重要作用[36]，EV71病毒与PSGL-1在淋巴细胞上的相互作用可能诱导BE或PE中涉及的炎性细胞因子的产生[40]。有研究表明，Ⅰ型干扰素(type Ⅰ interferon，IFN-Ⅰ)在控制EV71感染和复制中起重要作用，是控制感染的必要先天防御机制[41]。

4 虫媒病毒

虫媒病毒是一大组主要存在于自然界的病毒，通过吸血的节肢动物叮咬在易感的脊椎动物宿主而传播。其中，常可造成人类病毒性脑炎的是日本脑炎病毒、西尼罗病毒和登革热病毒。日本脑炎病毒是一种黄病毒，病毒至少有四种基因型，广泛传播于南亚、东南亚和环亚太地区的大多数国家[42]。每年大约发生7万例乙脑病例，这些病例中约有50%发生在中国(台湾除外)，有严重的神经和精神后遗症[43-44]。日本脑炎(Japanese encephalitis，JE)是由JEV感染引起的急性人畜共患蚊虫传染病[44]，在病理学上，BBB通透性的增强与JEV感染的临床严重性相关，JEV进入CNS并在神经元中传播，造成BBB的破坏，导致人类急性病毒性脑炎[26，44-46]，LI等[44]研究证明JEV病毒在BBB破坏之前进入CNS，神经元是CNS中JEV感染的主要靶标，并且星形胶质细胞和小胶质细胞(或浸润性巨噬细胞)的活化可能进一步促成神经元损伤。JEV感染诱导的炎性细胞因子和趋化因子抑制紧密连接(tight junction，TJ)蛋白的表达并最终导致BBB通透性的增强。实验数据显示炎症介质，特别是干扰素-γ(interferon-γ， INF-γ)通过下调TJ蛋白表达，在增强JEV感染中的BBB通透性中发挥核心作用，表明IFN-γ可能是潜在的治疗靶点。

文章来源：《人类学学报》 网址: http://www.rlxxb.cn/qikandaodu/2021/0317/608.html